Donnerstag , 18. August 2022
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Die Suche nach neuen Antibiotika ist nicht einfach. Quelle: Lisa Krassuski/dpa

Antibiotika: Wie Wissenschaftler mit neuen Verfahren nach Wirkstoffen suchen

New York/Leeds/Tübingen. An Warnungen herrscht kein Mangel – und zwar schon seit vielen Jahren. „Resistenzen gegen Antibiotika sind eine globale Bedrohung für die menschliche Gesundheit“, schreibt aktuell auch Ryan Seipke von der englischen University of Leeds im Fachblatt „Science“. „Es besteht eine dringende Notwendigkeit, neue Antibiotika zu entdecken, deren Wirkungsweisen die vorherrschenden Resistenzmechanismen umgehen.“

Von Antibiotikaresistenz sprechen Ärzte, wenn die krankmachenden Bakterien durch ein Antibiotikum – anders als erhofft – nicht ausgeschaltet werden. Wie oft das passiert, beschrieb ein internationales Forschungsteam Anfang des Jahres im Fachblatt „The Lancet“: Ihrer Schätzung zufolge starben im Jahr 2019 weltweit mehr als 1,2 Millionen Menschen unmittelbar an einer Infektion mit einem resistenten Erreger. Bei fast fünf Millionen Todesfällen war eine solche Infektion demnach zumindest mitverantwortlich für den Tod. Damit gehörten Antibiotikaresistenzen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Co-Autor Chris Murray von der University of Washington betont, neue Antibiotika müssten entwickelt und auf den Markt gebracht werden.

Dazu beitragen könnte ein neues, computergestütztes Vorgehen: In der Zeitschrift „Science“ stellen US-Forscherinnen und -Forscher die Entdeckung eines vielversprechenden Antibiotikums vor, auf das sie über gezielte Analysen bakteriellen Erbguts gestoßen sind. Der Wirkstoff Cilagicin schädigt Bakterien über gleich zwei verschiedene Mechanismen. Damit sinke das Risiko für Resistenzen beträchtlich, schreibt das Team um Sean Brady von der Rockefeller University in New York.

Neue Generation von Antibiotika erschlossen?

Erst im Januar hatte die gleiche Forschungsgruppe ein anderes neues Antibiotikum vorgestellt, damals im Fachblatt „Nature“. Beide Wirkstoffe sind zwar noch längst nicht an Menschen erprobt, schalten aber zuverlässig viele resistente Krankheitserreger aus – sowohl im Labor als auch in Mäusen.

„Die Daten sind sehr vielversprechend“, sagt Nadine Ziemert, Professorin für Translationale Naturstoffgenomik am Universitätsklinikum Tübingen. Zwar sei unklar, ob die Stoffe es tatsächlich in die Anwendung am Menschen schafften. Aber dass die Brady-Gruppe binnen weniger Monate Erkenntnisse sowohl in „Nature“ als auch in „Science“ – den wohl namhaftesten Fachjournalen überhaupt – publizieren konnte, zeige, wie sehr gerade dieses Thema dränge.

Brady selbst betont, seine Vorgehensweise könnte eine neue Generation von Antibiotika erschließen. „Das ist nicht nur ein tolles neues Molekül“, sagt er zu Cilagicin. „Das ist die Bestätigung eines neues Ansatzes zur Entdeckung von Arzneien.“

Nur Bruchteil antibakterieller Substanzen bekannt

Worum geht es? Gerade Bakterien haben in ihrem ständigen Wettkampf miteinander seit Millionen von Jahren zahllose Stoffe entwickelt, um sich gegenseitig in Schach zu halten. Bekannt ist wohl nur ein kleiner Bruchteil dieser bakterieneigenen, antibakteriellen Substanzen.

Einst fanden Forschende Antibiotika, indem sie Bakterien im Labor züchteten und dann prüften, ob die von ihnen gebildeten Substanzen Krankheitserreger bekämpfen können. Allerdings lassen sich die meisten Bakterien nicht im Labor kultivieren, zudem führt diese Methodik tendenziell zu ähnlichen Substanzen. „Wir brauchen bessere Verfahren“, sagt Ziemert. „Die Studien der Brady-Gruppe zeigen, wie vielversprechend der bioinformatische Ansatz ist.“

Dieser Ansatz nutzt den Umstand, dass immer mehr Erbgut von Bakterien entschlüsselt ist. „Es sind inzwischen viele bakterielle Genome sequenziert, die eine Fülle von Genen für antibakterielle Wirkstoffe enthalten“, sagt Ziemert. Und gerade solche in der Natur vorkommenden Substanzen haben einen Vorteil: „In der medizinischen Chemie können wir an einem Molekül alles Mögliche ändern und herumprobieren“, erläutert Ziemert. „Aber in der Natur erfolgt das unter großem Selektionsdruck.“ Anders formuliert: Was nicht effektiv ist, setzt sich in der Evolution eher nicht durch. „Die Natur hat für uns vorselektiert, und das können wir nutzen.“

Stammbaum für Gengruppen

Das Team um Brady ging für die in „Science“ vorgestellte Substanz so vor: Zunächst analysierten die Forschenden etwa 10.000 bekannte Bakteriengenome auf Erbanlagen, die den Bauplan für sogenannte Lipopeptide enthalten. Diese Stoffgruppe ist dafür bekannt, das Wachstum von Bakterien über verschiedene Mechanismen stören zu können.

Bei ihrer Suche stießen die Forscherinnen und Forscher auf fast 3500 Gengruppen, die aufgrund ihrer Größe und Struktur vielversprechend erschienen. Daraus erstellten sie eine Art Stammbaum. Darin konzentrierten sie sich dann auf jene Gengruppen, deren Lipopeptide man bislang nicht kannte. Hier, so die Hoffnung, würde man eher auf bislang unbekannte Stoffe mit neuartigen Wirkmechanismen stoßen.

Letztlich landeten die Wissenschaftler bei dem Bodenbakterium Paenibacillus mucilaginosus. Anhand der untersuchten Erbgutbereiche bauten sie im Labor acht Stoffe nach. „Das Molekül, das am Ende herauskommt, ist nicht zwangsläufig das, was diese Gene in der Natur herstellen würden“, erläutert Brady. „Aber wenn es nicht exakt stimmt, macht das nichts. Das synthetische Molekül muss nur ähnlich genug sein, damit es ähnlich wie die in der Natur entstandene Substanz wirkt.“

Wirksam gegen etliche Erreger

Letztlich erwies sich eine der acht Substanzen, Cilagicin, als effektiv gegen alle Vertreter einer bestimmten Bakteriengruppe (gram-positiv). Darunter waren etliche Erreger, die in Krankenhäusern und bei Gesundheitsbehörden berüchtigt sind – unter anderem resistente Enterokokken oder ein gutes Dutzend resistente Varianten des gefürchteten Wundkeims Staphylococcus aureus. Menschliche Zellen erlitten selbst bei sehr hohen Dosierungen keine Schäden, schreibt das Team.

Analysen ergaben, dass Cilagicin gegen zwei Moleküle wirkt, die wichtig sind für den Aufbau der Zellwand. Genau dieser Doppelmechanismus verhindert offenbar Resistenzen, denn es ist unwahrscheinlich, dass ein Bakterium gegen beide Effekte parallel Immunität entwickelt. „Antibiotika mit verschiedenen molekularen Zielen haben gewöhnlich geringe Resistenzraten, denn es ist schwierig, verschiedene Ziele gleichzeitig zu verändern“, schreibt die Gruppe. Und tatsächlich: Selbst nach 25-tägigem Dauerkontakt mit Cilagicin fanden die Forschenden in Staphylokokken-Kolonien keine Resistenzen.

Doch Versuche an Mäusen brachten zunächst einen Rückschlag. Der Grund: In Gegenwart von Blutserum blieb die antimikrobielle Wirkung aus. Daraufhin schuf das Team eine Cilagicin-Variante, die weniger an Blutserum bindet – und stellte so den ursprünglichen Effekt wieder her.

„Der Wirkmechanismus, das Fehlen erkennbarer Resistenzen und die Aktivität im Organismus machen Cilagicin zu einer attraktiven Struktur für die Entwicklung von Antibiotika der nächsten Generation, um die zunehmende Krise durch Antibiotikaresistenzen anzugehen“, schreiben die Forscher in „Science“.

Weg zum Einsatz der Antibiotika noch weit

Den im Januar in „Nature“ vorgestellten Kandidaten für ein neues Antibiotikum hatte das Team nach ähnlichem Vorgehen gefunden. Jener Wirkstoff, Macolacin, wirkt im Gegensatz zu Cilagicin gegen eine andere Bakteriengruppe (gram-negativ), die gegen das Reserveantibiotikum Colistin resistent sind – darunter der Gonorrhoe-Erreger Neisseria gonorrhoeae.

In seinem „Science“-Kommentar schreibt der britische Forscher Seipke, der Weg in die klinische Praxis sei für beide Substanzen – trotz aller positiven Vorzeichen – noch sehr weit. „Die nächsten großen Schritte für ihre weitere Entwicklung sind Studien zu Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung und Verträglichkeit“, schreibt Seipke. Erst danach könnten klinische Studien starten. Aber, so betont er, schon jetzt biete die Arbeit der Gruppe einen Leitfaden für die Entdeckung weiterer Antibiotika, „die in unserem Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen den Ausschlag geben könnten“.

„Nur wenige Antibiotika schaffen den Übergang von der präklinischen Phase zu klinischen Studien am Menschen“, sagt auch Ziemert. „Wie die Chancen bei Cilagicin und Macolacin stehen, weiß ich nicht. Aber ich weiß, dass wir dringend vielversprechende Antibiotika brauchen. Sonst haben wir bald ein Riesenproblem.“

RND/dpa